为推动我国细胞治疗与免疫治疗领域的创新发展，深入交流关键科学问题，共享最新临床研究进展，以全球视野促进该领域的协同合作与临床转化，由浙江大学、国际临床血液学学会（IACH）、浙江省免疫学会及浙江省抗癌协会联合主办，浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室联合承办的2025国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2025），于2025年11月13-16日在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授，就多发性骨髓瘤CAR - T疗法的新进展、临床数据突破、临床转化挑战与治疗定位变化等关键问题进行深入探讨，以期为领域的发展提供前沿见解与宝贵经验。
Q1
当前多发性骨髓瘤CAR-T疗法的新进展集中在哪些方向？这些创新设计在肿瘤杀伤特异性和疗效持久性上有哪些提升？
李春蕊教授：确实，CAR-T治疗多发性骨髓瘤正处于一个“后BCMA时代”。从最初的单靶点BCMA CAR-T，到如今多靶点、装甲化、通用型以及体内制备CAR-T的探索，技术演进的速度远超预期。
第一个方向，是靶点的拓展与组合。
BCMA仍然是最核心的靶点，但临床发现部分患者会出现“抗原下调”或“抗原丢失”，导致复发。研究因此转向多靶点CAR-T设计，例如BCMA+GPRC5D、BCMA+CD19或BCMA+FcRH5等组合。其中，GPRC5D是当前最具潜力的新靶点之一。它在骨髓瘤细胞中高表达，而在正常组织中分布极少。2024年ASCO与EHA会议公布的研究数据显示，即使在BCMA CAR-T治疗失败的患者中，GPRC5D CAR-T依然取得约85%的总体缓解率（ORR），完全缓解率超过70%，中位无进展生存期（PFS）超过一年。这表明我们正在找到克服抗原逃逸的新路径。
第二个方向，是CAR结构优化与细胞功能增强。
传统CAR多采用CD28或4-1BB共刺激域，而新一代设计引入了细胞因子自分泌模块（如IL-7、IL-15或CCL19），以改善CAR-T细胞的归巢能力与持久性。同时，制备工艺也更加注重保留“干样记忆T细胞”（Tscm）亚群，这类细胞能长期存续并维持免疫监视。《Nature Medicine》（2024）研究显示，干样记忆T细胞占比高的CAR-T产品在12个月时的缓解持久率提升约30%，验证了这一策略的重要性。
第三个方向，是通用化与安全可控化。
“通用型”或异体CAR-T通过基因编辑去除TCR与HLA分子，可显著降低GVHD风险，实现“即用型”治疗。虽然宿主免疫清除仍是挑战，但早期临床结果显示具备可行性。同时，“开关型CAR-T”通过小分子药物控制活化水平，实现疗效与安全性的平衡，成为重要趋势。另外，还有体内CAR-T的探索，如我们中心对5例患者进行了概念性验证ORR高达100%，同时目前很多公司也都在布局体内CAR-T技术。
总体而言，新一代CAR-T疗法在肿瘤杀伤特异性上更精准、靶点覆盖更广，同时在持久性与安全性上实现了结构性突破。从“强杀伤”走向“精准持久”，正是骨髓瘤免疫治疗发展的关键跨越。
Q2
近年来CAR-T在多发性骨髓瘤中的临床数据有哪些突破？在老年、多线治疗失败及复发等高危人群中疗效是否稳定？
李春蕊教授：可以说，CAR-T的出现彻底改变了多发性骨髓瘤的自然进程。我们不再仅关注“是否有效”，而是开始讨论“能否长期控制，甚至功能性治愈”。
首先看总体疗效。以BCMA靶向代表药物Cilta-cel为例，CARTITUDE-1研究的五年随访数据显示，约三分之一患者在单次输注后五年仍无疾病进展——这在多发性骨髓瘤历史上前所未有。在早期复发人群中，CARTITUDE-4试验进一步证实，Cilta-cel相较标准方案，疾病进展风险降低74%，并首次在总体生存期（OS）上达到统计学显著改善。这标志着CAR-T疗法已走出“末线救治”阶段，迈向早期干预。
其次是高危人群的疗效稳定性。对于老年患者而言，≥70岁并非禁忌。多项真实世界研究表明，他们的无进展生存期（PFS）和细胞因子释放综合征（CRS）发生率与年轻患者相近，关键在于精准筛选与优化支持治疗。在复杂细胞遗传学（如del17p、t(4;14)）及髓外病变患者中，Cilta-cel仍明显优于传统方案。而在多线治疗失败或BCMA暴露后复发患者中，GPRC5D靶向CAR-T依然取得70%以上应答率，为“最难治”人群带来了新的希望。
更令人振奋的是“治愈性平台期”的出现。
在CARTITUDE-1的长期随访中，生存曲线首次出现“水平平台”，提示部分患者可能实现长期疾病控制甚至功能性治愈。这种“单次输注—长期缓解”的治疗模式，正在重塑多发性骨髓瘤的治疗逻辑。无论在高龄、复发或多线治疗失败人群中，CAR-T均展现出稳定且深度的疗效，正在从“救命武器”转变为“核心治疗选项”。
Q3
在临床转化过程中，新型CAR-T面临哪些核心挑战？其在多发性骨髓瘤治疗中的定位有哪些新变化？
李春蕊教授：CAR-T的成功令人鼓舞，但要从实验室走向广泛临床应用，仍面临三大挑战：生产可及性、复发耐药性与安全监管。
第一，可及性与生产周期。目前自体CAR-T从细胞采集到回输平均需4–6周，部分晚期患者可能“等不起”。同时，治疗成本高昂、中心资源有限。当前的解决路径主要有三条：快速制备平台（FasTCAR），可将制备时间缩短至30小时以内；通用型CAR-T（Allo-CAR-T），利用健康供者细胞预制“现货型”产品；体内CAR-T（In-vivo CAR-T），通过mRNA或LNP在患者体内直接改造T细胞——被认为是未来的终极方向，仍待进一步探索与验证。
第二，复发与耐药。复发的机制主要包括BCMA丢失（抗原阴性复发）和T细胞耗竭（抗原阳性复发）。为此，出现了多靶点CAR-T与装甲型CAR-T设计。前者应对抗原逃逸，后者通过分泌IL-15或抵抗TGF-β信号维持T细胞功能。这些创新正逐步降低复发率、延长缓解持续时间。
第三，安全与监管。2024年FDA要求所有BCMA和CD19 CAR-T产品标注“黑框警告”，提示可能存在继发性T细胞恶性风险。但大型真实世界研究显示，其实际发生率极低（<0.2%）。这提示我们需理性看待风险，加强长期随访与数据登记。同时，对于GPRC5D靶点的新一代CAR-T，还应关注其特有的皮肤、口腔及甲床相关不良反应——通常可控，但需临床经验积累。
在治疗定位上，CAR-T已实现历史性前移。KarMMa-3与CARTITUDE-4研究均证实其在早期复发阶段优于标准治疗。2024年，FDA已批准Cilta-cel用于来那度胺耐药的“一线复发”患者。正在进行的CARTITUDE-6试验更将直接比较CAR-T与自体移植（ASCT）的一线效果——若结果积极，CAR-T有望取代移植，成为高危新诊断患者的标准治疗方案。
总体而言，CAR-T正在从“终末线救治者”迈向“治疗主力军”，并在技术、策略与可及性层面持续突破。它所代表的，不仅是疗法的迭代，更是多发性骨髓瘤“可控乃至可治”时代的加速到来。
总之，多发性骨髓瘤的CAR-T疗法正经历着“靶点革新—疗效延展—应用前移”的时代跃迁。未来的关键不再是“CAR-T是否有效”，而是“如何让更多患者更早、更安全地用上它”。
专家简介
李春蕊 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
三级教授/主任医师 硕士/博士生导师
专业方向：浆细胞疾病及恶性血液病的免疫治疗
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员
湖北省医学会血液学分会 常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会 主任委员
湖北省CGP检察员
CSCO骨髓瘤专家委员会第一届 常务委员
主导了中国第一款靶向 BCMA-CAR T 产品（伊基奥仑赛注射液）的上市
研究成果多次在ASH/EHA/ASCO/IMW等国际大会上口头交流
《内科急危重症杂志》 常务编委
主持多项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括JAMA Oncology/Blood等在内的SCI论文30多篇。
（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）
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