点击蓝字
Heck反应为化学家们提供了一种高效的途径，用于合成各种取代烯烃。在本篇内容中，我们将深入探讨Heck反应的奥秘，揭示那些关键因素，它们不仅影响着反应的效率，还决定了反应的最终结果。让我们一起开启这段探索之旅，洞察合成化学中的这一强大工具。
1
底物
底物的影响主要在于其电子效应以及位阻效应，相关内容我们已经在上一篇推文中详细讨论过，这里就不做赘述了。
2
配体
在Heck反应中，辅助配体的种类丰富，研究者通常将辅助配体的催化方法简单划分为“含膦配体”和“无膦配体”两大类。然而，该分类方法无法全面反映不同催化体系之间的差异和复杂性。为了更准确地理解Heck反应，我们需要对配体的作用进行更为深入的分析。一般而言，配体在反应中的作用可以分为以下四类.
1.1 稳定零价钯
在Heck反应中，零价钯的活性状态对于反应的成功至关重要。为了确保零价钯以高度反应性的单体复合物形式存在，并防止其聚集形成非活性的金属沉淀，必须引入一系列配体来稳定其状态。
这些配体主要为易配位的单齿配体。其中，单膦配体是见且高效的“助手”，它们能够与零价钯形成稳定的配合物，从而保持其单体状态。此外，除了单膦配体之外，还可以添加其他非膦配体，如碱、阴离子或具有配位能力的溶剂。这些非膦配体同样能够发挥稳定作用，防止零价钯的聚集。
1.2 控制零价钯的释放速度
将钯与强结合力的配体结合，形成稳定的复合物，这些复合物被称为慢释放预催化剂（SRPCs）。这些SRPCs就像是一个个“钯的保险箱”，在反应开始前将钯安全地“锁”在里面。
然而，随着反应的进行，它们可通过热分解，或者与反应体系中的其他组分发生反应而释放零价钯。这种慢释放的机制确保了钯在反应过程中能够持续、可控地供应给反应体系，从而保持反应的持续性和高效性。与传统的直接加入钯催化剂相比，SRPCs不仅提高了钯的利用率，减少了浪费，还有助于降低副产物的生成，提升反应的选择性。
1.3 加速氧化加成反应
为了提升钯催化剂对较为稳定的化学键的反应能力，我们采用了一种特殊的方法：加速氧化加成反应。这一关键步骤正是通过引入富电子的大体积单齿膦配体来实现的。
这些富电子的大体积单齿膦配体(如三苯基膦，三甲基苯基膦等)不仅富含电子，能够激发钯中心的活性，使其更容易与那些原本难以反应的化学键发生作用；此外，这些配体由于其庞大的体积，为钯活性中心构建了一个有序且受保护的微环境。这种环境屏蔽了不必要的分子或离子的非特异性结合，从而减少了潜在的干扰因素，确保了催化过程的纯粹性和高效性。在此作用下，钯催化剂展现出更高的催化活性和选择性。
1.4控制催化剂的选择性
调整催化剂的选择性，关键在于精心调控其配位环境。而双膦配体如BINAP，dppp等作为催化剂的“智能导航员”，发挥着至关重要的作用。
它们紧密地围绕着催化剂中心，形成一个稳定的配位环境。这样的配位环境不仅引导催化剂选择我们想要的反应机制（比如是走非极性路径还是极性路径），还有效屏蔽了可能导向低选择性产物的副反应路径。这样一来，反应就能够沿着我们预定的、高选择性的路径顺利进行，确保了反应的高效性和纯净性，提升了催化剂的选择性。
3
碱
在Mizoroki-Heck反应中，碱的作用至关重要且多样化。它们主要参与了几个关键步骤：
①Pd(II)预催化剂的预活化和还原：碱能够协助将钯(II)预催化剂转化为具有催化活性的钯(0)。
②单取代钯配合物的裂解：碱可以促进单取代钯配合物的裂解以释放活性Pd(0)，确保有足够的活性钯参与催化循环。
③稳定Pd(0)并防止其失活：Pd(0)在反应过程中可能会与某些配体结合形成不稳定的复合物，这些复合物可能不再具有催化活性。碱可以作为弱配体，与Pd(0)结合，从而稳定其活性状态，防止其失活。
在Heck反应中，非亲核碱如i-Pr2NEt（异丙基二乙胺）、Cy2NEt（环己基二乙胺）仅作为质子接受体。在该类反应体系中，路易斯碱性、配位能力以及亲核性等过强可能引发不必要的反应，从而影响目标产物的生成。
图 1
另一方面，路易斯碱性较强的碱可作为无膦配体。例如，与没有添加剂的相同系统相比，四甲基胍（TMG）和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）在无膦的芳基碘化物、溴化物和活化氯化物的反应中显著提高了产率。常用的反应体系有：
PdCl2(0.1 mol %)，TMG，醋酸钠，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，140°C；
醋酸钯(0.0001-5 mol %)，DABCO，碳酸钾，二甲基甲酰胺(DMF)，120°C。
一般而言，在Heck反应中，Pd(II)氢化物中间体具有酸性特征。尽管强碱性条件是推动去质子化过程的关键，但在该反应体系中，即便是如NaHCO3这样相对较弱的碱也可以有效的去质子化。因此，不同类型的碱，都有可能在Heck反应中扮演去质子化催化剂的角色。
图 2
但是，无碱条件下的反应往往难以持续，原因是反应过程中会逐渐累积质子酸度，当这种酸度达到一定程度时，反应就会自行终止。这表明，碱的主要功能并非直接参与“Pd-H”的去质子化过程，而是作为酸碱平衡的调节者，确保反应介质维持在适宜的pH范围内，从而防止过高的质子酸度破坏反应进程。
值得注意的是，也存在无需额外添加碱的Heck反应，这类反应通常与芳烃重氮盐一同进行。在这种情况下，不添加碱是有利的，因为重氮盐的自发分解过程可能会受到亲核试剂和碱的加速，从而影响反应的选择性和效率。
图 3
4
添加剂
在Heck反应这一重要的有机合成过程中，除了核心的钯催化剂外，还常常巧妙地引入一系列添加剂，以进一步优化反应效率和产物质量。其中，季铵盐类添加剂，特别是n-Bu4NBr(四丁基溴化铵)，因其卓越的促进效果而备受青睐。
n-Bu4NBr及其同类的四烷基卤化铵添加剂，在Heck反应中起到了重要作用。当反应中生成了新的小钯团簇时，这些添加剂会迅速阻止它们聚集成大块的无活性沉淀，从而保持了钯催化剂的高活性状态。同时，还减少了钯团簇与反应体系中可能使其失活的其他物质的接触，确保了催化剂的稳定性和持久性。这样不仅使得反应的整体效率得到了提升，产物的纯度和质量也得到了更好的保证。
图 4
图 5
5
溶剂
在Heck反应中，溶剂在推动反应进程方面起着至关重要的作用。多数情况下，Heck反应更容易在极性溶剂下进行，原因在于它们能够促进卤化物从钯催化剂上的解离过程，同时保持催化剂的活性状态不受影响。具体来说，以下几类极性溶剂在Heck反应中较为常见：
①路易斯碱性较强的有机溶剂：包括N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和二甲基亚砜（DMSO）等
图 6
②水溶剂：近年来的研究表明，通过适当的催化剂和添加剂设计，水也可以成为Mizoroki-Heck反应的有效介质。
③离子液体：离子液体具有低挥发性、高热稳定性和良好的溶解性能等特点。在Heck反应中，离子液体不仅能够提供适宜的极性环境，还有助于实现反应的选择性和可回收性。
另一方面，钯的膦配合物催化的反应中常使用弱极性和路易斯碱性较弱的溶剂(如甲苯、二氧六环和四氢呋喃)，并以可溶性叔胺为碱。
而在芳基卤代物中，芳基碘化物常使用三芳基膦和极性溶剂，而芳基溴化物和氯化物的反应常使用富电子的三烷基膦和非极性溶剂。
6
温度
温度作为Heck反应中的一个核心参数，其重要性不言而喻。值得注意的是，根据广泛的研究数据，无论是在反应路径中的独立步骤还是在整个催化循环过程中，高温条件都非必要条件。在氧化加成步骤中，即便是对于通常较为惰性的芳基氯化物底物，也能在室温或极为温和的温度环境（通常低于50-60℃）下有效进行。
而当采用可溶性钯复合物（SRPCs）作为催化剂的钯源时，虽然高温处理可能有助于促进Pd(0)的释放，但这并非普遍规律。在许多情况下，通过优化反应条件和催化剂设计，可以避免对高温的依赖。
值得一提的是，室温条件下的Heck反应只要给予足够的时间，芳基碘化物与活性烯烃之间的反应就能平稳进行，生成目标Heck产物。这一发现不仅简化了实验操作，降低了能耗，还拓宽了Heck反应在合成化学中的应用范围。
总结
综上所述，Heck反应的效率与结果受到反应底物的性质、配体、碱、溶剂以及其他多种因素的共同影响。在实际应用中，需要根据具体反应体系的需求和条件进行综合考虑和优化。
微信号｜xkchem0103
本文部分内容来自网络，若有侵权行为请联系本人删除。
参考文献：
[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2021, vol. 48, art. no. 128260].
Beller, M.; Kuehlein, K. Synlett. 1995, 441.
The Mizoroki–Heck Reaction. Edited by Martin Oestreich.返回搜狐，查看更多