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应同写意邀请，海昶生物首席科学家李剑光博士在“首届（张江）国际生物工艺与工程大 ”上做了关于《新型LNP核酸药物递送系统》报告，本文系根据报告内容整理。
李剑光博士
海昶生物首席科学家
核酸药物有望迎来快速发展，在未来10年预期创造1000亿美元市场，在未来30年成为生物技术产业核心引擎之一。
目前，我们面临着突破核苷酸修饰的专利屏障、解决核酸序列设计和优化难题、提高核酸药物的稳定性、有效性和安全性等挑战。从企业角度出发，生产企业不仅需要解决核酸药物商业化生产的工艺技术难题，还需应对供应链面临的问题。提前构建核酸产业的生态链是根本解决之道。
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核酸药物
核酸药物涵盖了多种类型，包括反义寡核酸 （ASO）、小干扰RNA （siRNA）、shRNA、miRNA、saRNA、信使RNA （mRNA）、质粒DNA、sgRNA等。
载药系统可以显著解决化学修饰无法解决的问题，提高RNAi治疗的有效性和安全性。因此，载体系统在RNAi给药中具有重要地位。
为了更好地发挥RNAi的作用，必须克服药理学方面的挑战，如靶向特异性、脱靶RNAi活性、免疫原性以及与药物代谢动力学相关的全身循环等问题。这些挑战使得序列选择、结构、化学修饰以及递送系统的选择在RNAi药物的研发中至关重要。
例如，mRNA疫苗首先需要被细胞摄取，通过与细胞表面的受体结合。mRNA的优势在于不需要进入细胞核。
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LNP递送系统
与siRNA不同，mRNA在给药过程中非常依赖载体，也不可以通过交联和深层修饰来解决给药问题。确保mRNA本身的稳定性具有挑战性，而且由于其化学修饰的空间有限，所以通常必须使用脂质纳米粒 （LNP）作为载体给药系统。
在LNP的发展过程中，初代产品由Tekmira/Arbutus和Alnylam等公司代表，采用了SNALP和DLin-MC3-DMA等平台。尽管在这些平台下，LNP的有效载荷效果得到了显著提高，但在新冠疫苗研制过程中，研究人员发现与MC3相关的产品的安全性和有效性仍有待提高。
随之而来的是下一代可离子化的LNP，例如辉瑞/BioNTech的ALC-0315等。
可离子化的LNP有两个关键点，一个是可离子化的脂质，另一个是成分比例。通常情况下，可离子化脂质的最佳pKa值取决于给药途径和给药的活性成分 （API），而mRNA的最佳pKa值大约为6.8。此外，可离子化的脂质的几何结构也是关键，可以包含多个非饱和双键，通过酯酶降解来限制毒性。值得一提的是，Arbutus的'069专利已被美国高级法院认定为有效专利，技术方面仍需攻克。
LNP同样适用于系统给药，研究表明MC3比DLin-DMA具有近100倍的优效。需要注意的是，尽管都是LNP，但不同的给药途径所需的pKa值是不同的。实际上，LNP的安全性、有效性、储存和物化特性都与其结构密切相关，需要在生产和运输过程中根据不同药物的需求，综合考虑各个方面才能得出结论。
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面临的挑战
目前，LNP递送系统仍面临一些挑战，例如如何解决mRNA疫苗的CMC问题，其中序列设计和化学修饰是关键因素。在给药系统方面，首要任务是确保mRNA不被降解，因此包封过程至关重要。这包括将mRNA封装在大小约为100纳米的纳米粒中，并确保其在细胞外具有一定的稳定性，以便实现适时的释放。
在生产工艺方面，涉及多个关键环节，包括抗原的筛选、结构的优化、质粒DNA的合成、in vitro转录 （IVT）合成、规模化纯化mRNA原液，以及LNP递送系统的药物物质和药品产品的开发与生产。这些方面的工作都是至关重要的，以确保LNP递送系统在mRNA疫苗的研发和生产过程中取得成功。
在供应链方面，对于制剂生产LNP递送系统的微流控设备是否必要还需要进一步评估。目前的实际情况是，使用微流控系统和非微流控系统生产的LNP递送系统在生物活性方面并没有明显的差异，但对于生产来说确实存在一些限制因素。此外，可离子化脂质的生产和LNP的制备也是需要克服的障碍。
尽管微流控设备在LNP制备方面具有一定的优势，如更好的精确控制和更高的产能，但其在实际应用中可能面临成本、技术复杂性和设备维护等方面的挑战。因此，是否采用微流控系统需要在供应链的整体考量下进行评估，权衡其潜在的益处和实际应用的可行性。
此外，可离子化脂质的生产以及LNP的制备也是亟待突破的障碍。在生产过程中，需要解决可离子化脂质的合成方法和优化，以及LNP制备的工艺和规模化生产的挑战。突破这些壁垒将有助于提高LNP递送系统的质量和产能，从而满足核酸药物发展的需求。
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QTsomes递送平台
为了在制剂方面进行创新、克服其他平台的专利壁垒并解决核酸药物产业化的问题，出现了QTsome平台。该平台拥有全球专利保护，并具有良好的可拓展性，能够实现定向输送并提供更出色的稳定性。与Alnylam的LNP相比，QTsome平台在肿瘤细胞靶向和胞内释放方面具有优势，这使得它可以在基因治疗药物制剂中应用 （如ASO、siRNA、miR、抗miR和mRNA），从而增加给药的稳定性和效率。
从机制的角度来看，QTsome平台主要利用四价-三价阳离子脂质制备LNP。与其他竞争者的LNP技术相比，该平台具有pH值敏感的特性。它通过引入在特定条件下可电离的阳离子脂质，利用其对外部环境pH值的敏感性，最大限度地增加核酸药物的负载并促进其在细胞内的传递。
此外，QTsome平台还具有稳定的脂质外层结构，可保护核酸药物免受降解，并能在细胞内快速释放核酸药物，实现高效的递送。这些特性使得QTsome平台成为一种有潜力的技术平台，有望在核酸药物领域发挥重要作用，并为核酸药物产业的发展带来新的机遇。
自生产端切入，如今QTsome平台带来的技术突破，实现核酸药物递送的高质量GMP产业化的可能。该平台已被证明，包括HepG2在内的多种癌症模型中，可以作为药物传递的有效载体，很大程度上增强抗癌药物的药效和安全性，并减少毒性。该平台现已趋向于机体炎症部位和实体瘤，具备高包封率、均一性等特性，适合大规模工业化生产。
最后，从商业角度来说，当下的企业唯有在优势的领域深耕细作，以临床需求为价值导向，差异化布局自身产品管线，才有可能在未来的激烈市场竞争中立于不败之地。
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【首届（张江）国际生物工艺与工程大会 】
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