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分子胶是什么？优于PROTAC么？
分子胶是分子量小于500道尔顿的单价小分子，通过诱导接近并增强两种原本并无内在亲和力的蛋白之间的相互作用，从而带来不同的下游结果，比如泛素化、磷酸化等。当诱导目标蛋白与E3 泛素连接酶接近时，可通过泛素化并降解目标蛋白。分子胶最开始是偶然发现所得，比如第一个上市的分子胶沙利度胺，但随着结构生物学和化合物库筛选等技术的发展，目前也渐渐出现了基于合理设计得到的分子胶。
图注：分子胶的结构
而PROTAC则是由两种蛋白配体组成的双价分子，与PROTAC 相比，分子胶在成药性方面极具吸引力，其尺寸和分子量相对较小，具有更高的膜渗透性、更佳的药代动力学特性以及更好的可开发性，是一种极有潜力的药物开发策略。
表1，分子胶与PROTAC的区别
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已上市分子胶降解剂
目前FDA 已批准了3款分子胶药物，即沙利度胺（Contergan）、来那度胺 (Revlimid) 和泊马度胺 (Pomalyst)，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，其中来那度胺 在2021年的销售额达到了128.9亿美元。
这三个分子胶分子量均在300 Da以下，均通过募集E3 泛素连接酶CRBN以降解包括转录因子IKZF1/3 在内的目标蛋白。此外，沙利度胺的类似物也是许多PROTAC分子常用的E3 泛素连接酶配体，比如进入III期临床的ARV-471的泛素连接酶 配体便是采用的(R)-沙利度胺。
图1，已上市分子胶
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临床在研分子胶降解剂
除了已获批准的3个以外，目前还有超过21个分子胶药物进入了临床试验阶段，BMS毫无疑问处于该领域的领导地位，其分子胶管线主要来自于2019年对新基产品的收购，收获了来那度胺（已上市）、CC-92480（Mezigdomide）、CC-99282、CC-220等在研管线。
紧随其后的包括NurixTherapeutics、卫材制药、C4 Therapeutics等，均有分子胶进入临床试验。降解的目标蛋白包括转录因子IKZF1/2/3 、RNA 结合蛋白 RBM39、转录因子BCL6 、BTK等，针对的适应症主要为血液瘤，也包括部分实体瘤。国内的诺成健华及标新生物也开展了分子胶的临床研究，诺成健华的ICP-490更是已进入多发性骨髓瘤的II期临床。
图2，部分临床在研的分子胶药物
3.1 CC-90009（BMS/Celgene， 临床 II 期 ）
3.2 CFT7455 （ C4 Therapeutics, 临床 I/II 期）
3.3 DKY709 （ Novartis, 临床 I/II 期）
3.4 E7820 （ Eisai, Inc., 临床 II 期 ）
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临床前在研分子胶降解剂
除了BMS、诺华、C4等临床分子胶玩家以外，临床前的分子胶开发公司更是在前赴后继的优化自身的分子胶，以期能将其推上临床。其中就包括纳斯达克上市公司Monte Rosa Therapeutics，在研管线包括针对炎症性疾病的NEK7 和针对自身免疫性疾病的VAV1；靶向降解固有无序蛋白的Ambagon Therapeutics以及第一个报道BRD4 降解剂的Ranok Therapeutics。
图3，临床前分子胶药物开发公司
4.1 ( R )-CR8 （ Broad Institute, 临床前 ）
由Broad Institute的科学家们在一个包含4500个小分子的化合物库中通过数据挖掘得到，在之前的报导中被认为是CDK抑制剂，拥有不同于其他分子胶结构的腺嘌呤母核。目前的数据显示其可以在结合CDK时募集DNA 损伤结合蛋白1并诱导细胞周期蛋白K的降解。
4.2 NRX-252114（Nurix Therapeutics， 临床前 ）
总 结
此外，分子胶药物分子的化学空间也值得更多的探索，目前报导的多数分子胶仍然和沙利度胺及其衍生物有较高相似度，当然，这对药物开发工作者确实是一个不小的挑战，我们需要加深对蛋白质- 蛋白质相互作用界面的洞察及理解，并基于此做出更为合理的结构导向分子胶设计，以真正的将分子胶推上临床应用，帮助治疗更多的疾病。
Ref：
[1] ACS webinar on molecular glues and targeted protein degradation
[2] Targeted Protein Degradation and Induced Proximity: Molecular Glues Landscape in Drug Discovery
[4] 药渡数据库返回搜狐，查看更多
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