作者
郑州市第二人民医院 王焕
Janus激酶（JAK）家族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2广泛分布在各种组织和细胞中，JAK3主要位于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B细胞和T细胞中。基于它们的特异性分布及功能特点，目前JAK1已成为免疫、炎症和肿瘤等领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。我国已批准了5个JAK抑制剂（JAKi）用于免疫介导炎症性疾病的治疗，包括芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和阿布昔替尼，其中托法替布有国产仿制药。
一、作用机制
JAK家族参与了多个细胞因子受体的胞内信号传导，传导途径为JAK-STAT途径。通路在人体固有免疫和适应性免疫过程中发挥着重要作用，如：免疫细胞的分化与成熟、体液免疫调节、免疫屏障功能调节、参与造血及调节髓样细胞分化等；但当信号水平失衡，则往往造成特定免疫细胞的过度分化、增殖乃至凋亡抵抗，释放过高水平的细胞因子并造成不同部位的炎性反应，进而表现为临床上多种自身免疫介导的炎症性疾病，包括血液肿瘤、风湿免疫疾病、皮肤及胃肠疾病。因此，抑制或阻断JAK-STAT信号通路成为目前靶向治疗免疫介导炎症性疾病的重要方向。
二、药物特点及使用细则
1. 靶点及批准适应证
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2. 药代动力学特点/特殊人群用药
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三、 临床使用注意事项
临床使用JAKi治疗慢性炎症性疾病时应做好相关预防措施并密切监测各项治疗，针对监测指标，国内外说明书中进行了黑框警示。具体措施如下。
1）严重感染
接受JAKi治疗的患者有发生严重感染的风险，可能导致住院或死亡。如果发生严重感染，暂停治疗，直至感染得到控制。治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。报道的感染包括活动性肺结核、侵袭性真菌感染（隐球菌病和肺囊虫病）、细菌、病毒（包括带状疱疹）。患有活动性、慢性或反复感染的患者在接受治疗之前，应当仔细评估治疗的风险和获益。
2）恶性肿瘤
在接受 JAKi治疗炎症性疾病的患者中曾观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。且与TNF 抑制剂相比，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生率更高。
3）血栓、MACE和死亡
基于一项针对50 岁及以上且至少有一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者的大型、随机、上市后安全性研究结果，与肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂相比，JAK抑制剂（托法替布）增加了主要心血管问题、癌症、静脉血栓栓塞、严重感染和任何原因导致的死亡的风险。
因此，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均提示应采取措施以减小JAKi治疗慢性炎症性疾病时的严重副作用风险，具体建议如下：
只有在无合适治疗选择情况下，才将JAKi用于以下患者：65岁或以上的患者、心血管问题（如心脏病发作或卒中）风险增加的患者、过去抽烟或者长期抽烟的患者以及癌症风险增加的患者。对于有肺栓塞和静脉血栓栓塞的患者，应谨慎使用JAKi；对可能有静脉血栓栓塞、癌症或主要心血管风险的患者群体，应减少剂量。
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参考文献
[1] 广东省药学会.JAK抑制剂临床用药指引[J/OL].今日药学:1-31[2022-11-30].http://kns.cnki
[3] 各药品说明书
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