cGAS-STING通路能够通过感受细菌、病毒等微生物的DNA，产生Ⅰ型干扰素（IFN）和其他炎症细胞因子，介导微生物的先天免疫反应。
干扰素基因刺激因子（ stimulator of interferon genes，STING）是接收异常 DNA信号的重要适配体，胞质中游离的DNA被环状GMP-AMP合酶（cGAS）识别后催化产生cGAMP，以STING作为衔接受体，诱导APC细胞分泌包括IFN在内的多种细胞因子产生免疫应答。
cGAS-STING简单模式图
除对微生物的感染防御外，近年研究发现TME中肿瘤细胞的DNA也可以激活cGAS-STING通路，有抑制和促进肿瘤生长的双向作用。
正向调控：介导肿瘤杀伤
肿瘤的无限增殖依赖端粒维持机制的激活，大部分肿瘤通过 激活端粒酶来实现端粒的维持，而一部分肿瘤端粒延长替代（ALT）机制维持。而且ALT+肿瘤复制压力更大， 拥有更多的异常DNA。
肿瘤细胞自体DNA介导的cGAS-STING信号激活可以促进 SASP（senescence-associated secretory phenotype）因子的产生，诱导 肿瘤衰老表型。
而且在肿瘤微环境（TME）中，DC细胞通过摄取肿瘤DNA，交叉提呈抗原并通过产生IFN-β及多种炎症因子激活CD8+T细胞，促进免疫监视抑制肿瘤的发展。
cGAS-STING肿瘤免疫模式图
负调控：促进免疫抑制TME形成
在慢性刺激下激活的cGAS-STING通路，可以通过炎症介导肿瘤的形成与转移。 STING：天然免疫新核心，免疫治疗新靶点 ）
最近有研究表明，STING信号激活会导致扩增具有免疫抑制功能的Breg细胞亚群扩增。 调节性B细胞：表型、功能、疾病 ）
4种STING（Tmem）激动剂均能促进Breg细胞增殖
在STING信号诱导下，Breg细胞通过分泌 IL-10、IL-35诱导免疫抑制性TME形成，促进肿瘤生长。并通过实验证明了这种促瘤功能并非由Treg细胞介导。
不仅是效应细胞数量减少，由cGAS-STING诱导B细胞分泌的 IL-35还对 NK细胞杀伤功能具有抑制作用。
体外IL-35与NK细胞共孵育降低了NK细胞杀伤活性
cGAMP与抗IL-35联合治疗后，瘤内分选得到的NK细胞测序结果表明其增殖和杀伤功能相关基因上调。
Nature. 2022 Oct 5.
此外，STING激动剂单药治疗除了诱导Breg细胞亚群扩增外，还会 上调肿瘤PD-L1的表达、诱导T细胞死亡和产生多种免疫抑制分子促进肿瘤免疫逃避和转移。
小结
cGAS-STING通路在肿瘤治疗中具有的潜力被人们一直重视，相当多的STING相关药物正在开发。
临床上STING激动剂单独使用已产生严重的 耐药性，机制与 Breg的对NK细胞的抑制作用密不可分。
随着对肿瘤调控机制的不断了解，在制定肿瘤治疗策略时我们发现药物联用才是最好的趋势。任何分子、通路都不是独立的，现有的失败案例可能只是没有开发完全。
参考资料
- Glück S et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence. Nat Cell Biol. 2017 Sep;19(9):1061-1070.
- Zhang JM el al. Alternative lengthening of telomeres is a self-perpetuating process in ALT-associated PML bodies. Mol Cell. 2021 Mar 4;81(5):1027-1042.e4.
- Woo SR et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors. Immunity. 2014 Nov 20;41(5):830-42.
- Li S et al. STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity. Nature. 2022 Oct 5.
来源： 闲谈 Immunology 2022-10-12返回搜狐，查看更多
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