前言
研究者发起的临床研究( Investigator-initiated Trial,以下简称 IIT)是研究者(医/护/科研人员)发起,在医疗卫生机构开展的,以人个体或群体(包括医疗健康信息)为研究对象,非以药品医疗器械注册为目的的,研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动。
近年来,随着临床研究的不断深入,越来越多的研究者开启了“角色转换”,由过去企业发起临床研究的参与者,转变为临床研究的自主发起者,为推动诊疗决策优化和临床实践革新做出了积极贡献,也让研究者发起的临床试验(IIT)成为了关注和讨论的热点。
驭临君根据最新的政策及前沿消息,汇总整理了10个与IIT相关的实践问题,与各位一起分享。
01
开展IIT前须遵循的监管规则
2021年09月09日国家卫生健康委员会发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》(“《试点管理办法》”),办法自2021年10月01日起试行。北京市、上海市、广东省和海南省四个试点区域内IIT适用《试点管理办法》。
其他区域的医疗机构开展IIT,执行《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》(“《原管理办法》”),本规则适用于在医疗机构内开展的所有临床研究活动,未区分对待IIT和IST,IIT和IST均可适用。
除以上两管理办法,其他适用于IST的生物安全相关管理规则,如《生物安全法》《中国人类遗传资源管理条例》,医疗数据安全和个人信息保护相关管理规则,如《个人信息保护法》《健康医疗数据安全指南》,以及临床研究相关的各类指导原则,均可适用于IIT。
02
IIT开展后的监管
各级卫生健康行政部门应对临床研究的监测、评估、分析,并实施监督检查;
省级及以上卫生健康行政部门设立的专家委员会或其指定的专业机构,对辖区内机构开展的临床研究进行技术核查;
机构应当加强本机构开展临床研究情况的检查,监督研究者是否擅自开展临床研究、调整已经批准的研究方案或者其他违规行为等;
未经机构批准,擅自开展临床研究、调整已批准研究方案或者收受临床研究项目经费的,相关卫生健康行政部门和机构应当按照相关规定予以相应处理;机构未履行监督管理职责的,由相关卫生健康行政部门依法处理;构成犯罪的,移交司法机关依法处理。
03
IIT可以开展的研究有哪些
根据《试点管理办法》,基于“是否对研究对象施加研究性干预措施”的标准,IIT可以划分为“观察性研究”和“干预性研究”。
干预性研究的干预措施包括两类,一类是“以上市后药品、医疗器械等产品为研究性干预措施”,一类是“以手术和操作、物理治疗、心理治疗、行为干预、临床诊疗方案、群体性健康措施、生物医学技术等为干预措施”,这类干预措施中如果需要使用药品和医疗器械,应该“使用已经批准上市的药品、医疗器械等产品并在产品批准的范围内或在符合产品临床应用指导原则的前提下开展”。有鉴于此,《试点管理办法》实际是不允许通过IIT开展未上市药品、医疗器械的干预性研究的。
尽管《试点管理办法》对干预性研究进行了限制,但由于IIT仍由医疗机构立项审查,最终能否开展未上市药品、医疗器械的干预性研究,实践中仍然由医疗机构决策。
《原管理办法》并没有界定IIT的研究范围,不过,有些医疗机构内部制定的IIT规则中,为降低IIT研究风险,也排除了未上市药品、医疗器械的干预性研究。
04
哪些机构可以开展IIT研究?
根据《试点管理办法》,在我国IIT只能由医疗机构开展。干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构牵头开展,其他医疗卫生机构可以参与干预性研究。而超范围开展的干预性研究则只能由临床研究管理体系完备的三级甲等医院或与之具有相同医疗技术水平和医疗保障能力的医院开展。
干细胞类临床研究等特殊类型的IIT对于研究机构资质则另有更加详细、严格的要求。
05
IIT是如何立项的?
根据《试点管理办法》,IIT的项目启动适用“机构审查 + 主管部门备案”的程序。
第一步,主要研究者应当制定研究方案,并按照要求向机构临床研究管理部门提交方案和相关资料,接受全程管理;
第二步,机构进行科学性审查,内容包括研究的合理性、必要性、可行性,以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等。如果为干预性研究的科学性审查程序一般包括机构外专家匿名评审环节;
第三步, 机构伦理(审查)委员会对临床研究独立开展伦理审查,确保临床研究符合伦理规范;
第四步,通过科学+伦理审查后,项目启动前一个月内在医学研究登记备案信息系统完成登记(http://114.255.48.20),干预性研究向省级卫生健康行政部门登记。登记的临床研究有关信息,通过医学研究登记备案信息系统或国家卫生健康委员会指定的平台向社会公开,接受同行和社会监督。
以下情形之一的,不予立项:
① 不符合法律、法规、规章及规范性文件要求的;
② 未通过科学性审查和伦理审查的;违背科研诚信规范的;
③ 研究前期准备不足,临床研究时机尚不成熟的;
④ 临床研究经费不足以完成临床研究的;
⑤ 药品、器械等产品不符合使用规范的;
⑥ 临床研究的安全风险超出实施机构和研究者可控范围的;
⑦ 可能存在商业贿赂或其他不当利益关系的;
⑧ 依据法律法规和国家有关规定应当禁止研究的其他情形。
06
如何开展超范围干预性措施的IIT?
超范围开展仅限以上市后药品、医疗器械等产品为研究性干预措施的IIT。必须同时满足下列条件时,才可以超范围开展干预性研究:
1. 在临床研究管理体系完备的三级甲等医院或与之具有相同医疗技术水平和医疗保障能力的医院开展。
2. 针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病,或者虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益。
3. 有体外实验手段、动物模型的,相关实验研究结果应当支持开展临床研究;或者观察性研究结果提示确有必要开展干预性研究。或使用方法不超过现有说明书的用法用量,预期人体内药物浓度(或生物效应)可以达到有效浓度(或有效水平);或使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好,或具有明确的风险获益评估证据且具有良好风险控制措施。
07
受试者受到损害由谁担责?
《试点管理办法》规定,医疗机构同时承担申办方和研究机构职责,但并未规定受试者损害责任完全由医疗机构承担。根据该办法第37条,医疗机构应当对受到损害的受试者进行合理的补偿或赔偿。此外,若存在申办方资助的临床研究,第25条又规定,医疗机构与申办方应当签订临床研究协议,“明确双方权利、义务及责任分担”。实践中,医疗机构与资助方往往通过约定内部分配责任。同时,应参考新版GCP规定,申办者对于受试者与临床试验相关的损害应购买保险,并且在损害发生后采取适当方式进行补偿或者赔偿。
当然,如果因资助方提供的药品、医疗器械等产品质量问题造成损害,则适用产品质量责任的相关规定。
同时,《民法典》中侵权责任编相关规定、《最高人民法院关于审理医疗损害责任纠纷案件适用法律若干问题的解释》以及《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》等,根据受试者受到的人身损害程度和范围主张医疗费、误工费、护理费、交通费、住院伙食补助费、残疾赔偿金、死亡赔偿金等。
08
IIT的研究结果能否用于产品注册?
IIT的临床研究数据和高质量的IIT结果可以作为产品申请增加新适应症以及增加产品安全性说明的重要参考。
真实世界研究是起源于实用性的临床试验,特点是在较大的样本量基础上,根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施,开展长期评价,并注重有意义的结局治疗。
真实世界研究可用于新药上市以后的有效性和安全性研究。在《21世纪治疗法案》中,FDA明确规定了真实世界证据在药物评审中的两个用途:(1)用来支持已获批的药物进行扩大其适应症的批准;(2)用来支持或满足已获批的临床试验的相关需求。
近年来,中国非常重视真实世界研究,原因在于,第一,国家政府部门对药物的安全性问题非常重视;第二,由于具备了非常好的信息化手段,因此可以通过真实世界研究搜集大量的数据,这种类型的数据能够反映具有广泛异质性患者群体的真实治疗情况。在大数据的基础之上进行“净化”后可以获得真实的结果,有助于发现对药物响应好和安全性高的患者,从而能够用于指导个体化治疗。因此,从这一点就可以明白,为什么要用真实世界证据来评估药物的治疗有效性和安全性;并且现在把这类证据定为评审药物扩大适应症和医疗器械的补充证据。
根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》,利用真实世界证据支持药品注册,需要与药品审评机构进行充分的沟通交流,以确保双方对使用真实世界证据以及开展真实世界研究等方面达成共识。
09
医疗机构能否向企业提供IIT研究数据?
IIT研究过程中收集、产生的数据构成个人敏感信息和健康医疗数据,且一般情况下系基于中国人类遗传资源产生的信息。如相关信息需向企业提供,应符合《个人信息保护法》、《信息安全技术健康医疗数据安全指南》、《中国人类遗传资源管理条例》等相关监管规则的基本要求,包括取得知情同意、匿名化或者去标识化、进行中国人类遗传资源相关审批或者备案。
10
IIT开展过程中有哪些其他合规提示?
① 如果涉及基因治疗、干细胞治疗、体细胞治疗等的IIT,需要遵守特殊规范。
② IIT研究涉及人类遗传资源的,尤其当合作方为外方单位时,需要严格遵守《人遗条例》的规定。
③ IIT规则体系尚在构建初期,很多适用于IST的临床试验的技术指导原则在IIT中也需要参照适用。
④ 企业资助医疗机构开展IIT需要防范商业贿赂风险。
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