肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破_恶性肿瘤_通路

KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS 。但多年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。KRAS 突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS 突变发生率达到20-30% ，在亚洲人群这一发生率也达到7-10% 。

几种常见癌种中KRAS基因突变的频率

中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。

中国肺腺癌中KRAS突变亚型 DOI：10.2147/OTT.S96834

KRAS篇概要

KRAS G12C

1. CodeBreaK100研究： AMG510，II期，后线，ORR为37.10%、DCR为80.60%，PFS为6.8个月、OS为12.5个月

2. KRYSTAL-1研究： MRTX849，Ⅱ期，后线，ORR为42.9%、DCR为79.5% ，PFS为6.5个月、OS为12.6个月

KRAS 非G12C

4. VS-6766±defactinib：Ⅰ期，后线，肺癌有效率57%，卵巢癌有效率56%

5. VS-6766：Ⅰ期，后线，肺癌有效率30%，妇瘤60%

靶向治疗

MAPK途径参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动，是人类恶性肿瘤中最常见的致癌途径，与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。MAPK途径的经典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，目前临床上虽然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制剂，但是考虑到它们对KRAS突变肿瘤的低效能和非肿瘤/非突变选择性疗法潜在的细胞毒性，靶向MAPK通路的疗法在KRAS突变肿瘤中仍是禁忌，所以亟需发展针对KRAS突变的具有肿瘤选择性的疗法。

AMG510是第一种直接靶向KRAS Gly12Cys的药物，并且已在KRAS Gly12Cys突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出抗肿瘤活性。在RAF突变型恶性肿瘤中，BRAF和MEK的联合抑制可改善BRAFV⁶⁰⁰（即Val600）突变型黑素瘤患者的总体生存率。总体而言，实体瘤RAS-RAF-MEK途径的靶向治疗，除了BRAFV⁶⁰⁰或KRAS Gly12Cys，其他仍未得到满足。

了解：RAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态(关)，而与GTP结合时被活化(开)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)促进GTP与RAS结合，继而激活多条信号通路，如RAF-MEK-ERK，P13K-AKT-mTOR【PIK3信号通路通常能独立于RAF-MEK-ERK信号通路而促进肿瘤细胞生长。依赖于RAF-MEK-ERK信号存活的KRAS突变型肿瘤，被称为KRAS突变依赖型肿瘤，而部分肿瘤细胞可以通过其他信号通路继续生存，为KRAS突变非依赖型肿瘤】和Ral-GDS等，调节肿瘤的生长、增殖、分化、和凋亡等生命过程。KRAS是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。KRAS一旦发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。

KRAS G12C

AMG510

NEJM丨肺癌，安进KRAS抑制剂II期研究结果喜人，ORR高达37.1%

CodeBreaK100试验：一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估 sotorasib单药治疗的疗效和安全性。研究纳入在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展的患者。患者口服sotorasib、960mg、每日一次。主要终点是客观缓解（完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。

研究结果：从2019年8月13日至2020年2月5日，共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，并接受了至少1剂 sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变，因此无法评估其缓解情况。

患者基线特征

1. 数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中， ORR为37.1%（ 95% CI，28.6-46.2），DCR为80.6%（ 95% CI，72.6-87.2）； PFS为为6.8个月（95% CI，5.1-8.2），6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。在根据既往接受的治疗线数，以及根据既往是否接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗定义的预设亚组中，达到客观缓解的患者百分比一致。

↑ 临床疗效

图1 →

2. 在达到客观缓解的46例患者中，中位缓解时间为1.4个月（1.2-10.1），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9-无法评估）。有33例缓解患者（71.7%）中在首次肿瘤评估时（约第6周）即可观察到缓解。

3. 全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI，10.0-无法评估）（图1D）。

安全性：125例患者（99.2%）发生了不良事件；最常见的不良事件包括腹泻（64例患者[50.8%]）、恶心（39例[31.0%]）、疲劳（32例[25.4%]）、关节痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最严重级别为3级、4级和5级的患者人数分别为53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。

MRTX849

KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%

KRYSTAL-1试验[1]：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。

纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。

排除标准：1. 未治疗的活动性脑转移；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。

试验设计和终点：患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。

研究结果：截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；98.3%的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。

在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%；中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。

基线特征

DOR、PFS、OS

整体疗效

颅内缓解

脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】

安全性：最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难(41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降(37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。

不良反应1

不良反应2

D-1553

2022AACR丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总

I期剂量递增、扩展 ↑

基线特征 →

研究结果:1）截至2022年1月24日，纳入59 例NSCLC患者。 46 例患者（78%）发生了与治疗相关的不良事件（TRAE），其中大部分为1-2级。最常报告的 TRAE（频率 ≥15%）是丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、 γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、结合胆红素升高以及腹泻、恶心、皮疹。

安全性

可评估的52例患者

600mg bid组

2）在可评估肿瘤反应的52 例患者中（包括本研究46例患者，以及来自另一项D-1553研究的6 例患有NSCLC的患者），21例患者出现部分缓解（PR），26 例患者病情稳定（SD）。 ORR和DCR分别为40.4%（21/52）和90.4%（47/52）。

3）600mg BID组32例患者中，PR组13例，SD组14例。ORR和DCR分别为40.6%（13/32）和84.4%（27/32）。大多数 PR或SD患者在数据截止时仍在继续研究。D-1553耐受性良好，在研究剂量下没有 DLT。

KRAS 非G12C

VS-6766±defactinib

1.FRAME研究[2]：2020AACR年会上Verastam Oncology公司公布了其RAF/MEK抑制剂VS-6766，和特异性FAK抑制剂defactinib联用，治疗携带RAS 突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。VS-6766是一款能够同时抑制RAF和MEK活性的小分子抑制剂，在临床前试验中，能够抑制多种RAS和RAF突变体介导的信号。而defactinib能够特异性抑制FAK和相关蛋白激酶PYK2的活性。两者联用，可能更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。

研究中纳入的10例KRAS突变的非小细胞肺癌患者中有7例出现肿瘤缩小，其中1例G12V突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好，最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，高胆红素血症和恶心，所有不良反应均可逆。二期临床研究推荐剂量：VS-6766每周两次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，俩药每服用3周，停药1周。

2020年10月，Verastam Oncology公司公布的文件中披露了该研究进一步的临床研究数据。9例KRAS突变低级别浆液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，总有效率56%，其中2例已经缓解维持2.5年以上。7例KRAS G12V突变非小细胞肺癌，VS-6766单药治疗4例，VS-6766联合Defactinib治疗2例，总有效率57%。

卵巢癌：VS-6766+Defactinib

NSCLC：VS-6766±Defactinib

VS-6766

相关研究发表柳叶刀[3]：这是一项单中心，开放标签的1期剂量递增和剂量扩展的篮子试验，研究共纳入58例18岁及以上的RAS–RAF–MEK途径突变的、晚期或转移性实体瘤或多发性骨髓瘤患者（包括51例实体瘤患者和7例多发性骨髓瘤患者）。至数据截止时的中位随访时间为2.3个月。

试验的剂量递增部分，在29例晚期或转移性实体瘤患者中，评估了三种间歇口服给药方案：以28天为一个周期，（1）每周3次4.0 mg或3.2 mg，（2）每周两次4.0 mg，（3）每周两次4.0 mg，但如果患者出现预先指定的毒性作用（2级或更严重的腹泻、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），则减量为治疗3周、停药1周。

通过比较安全性，研究人员选择将每周两次4.0 mg作为2期试验的推荐剂量。该阶段观察到的剂量限制性毒性包括：接受每周3次4.0 mg的患者中，1例出现3级双侧视网膜色素上皮脱离；接受每周3次3.2 mg的患者中，2例出现3级皮疹，1例出现3级肌酐磷酸激酶升高。

接下来，在篮子剂量扩展阶段，针对29例携带RAS-RAF-MEK通路突变的晚期或转移性实体瘤和多发性骨髓瘤患者（包括12例非小细胞肺癌、5例妇科恶性肿瘤、4例结直肠癌、1例黑色素瘤和7例多发性骨髓瘤），评估了每周两次4.0mg的抗肿瘤毒性。

疗效：1.在剂量扩展队列中，最终26例RAS/RAF突变的患者可以评价临床疗效，总体有效率为26%（7/26）。20例实体瘤患者的有效率为30%（6/20）。 其中10例晚期非小肺癌患者中3例起效，有效率为30%，且这3例患者疗效均已超过6个月！其中，2例患者具有KRAS G12V突变，1例具有KRAS G12A突变。

2.在剂量递增队列中，其中5例妇瘤患者中，3例产生临床疗效，有效率为60%。其中1例是G12A突变的低级别浆液性卵巢癌患者，1例是BRAFV600E突变的低级别浆液性卵巢癌患者，这两例患者产生了非常持久的临床疗效。1例是G12V突变的子宫内膜癌患者。这三例患者均为铂类耐药。另外两例（G12A突变的透明细胞卵巢癌和G12V突变的宫颈癌）没有出现疗效。

3.在RAS / RAF突变的多发性骨髓瘤的7例患者中，有6例可评估。多发性骨髓瘤患者接受了严格的预处理，其中两名患者进行了自体干细胞移植。6名患者中有1名（16％（7％[95％CI 0.4–64.1]）部分缓解，持续30周的无进展。接受过五线先前治疗的第二例患者在疾病稳定72周后仍继续接受治疗。

安全性：结合两阶段数据来看，至少接受了一剂研究药物的患者中，治疗相关的最常见3-4级不良事件为皮疹（11例 [19%]）、肌酐磷酸激酶升高（6例[11%]）、低白蛋白血症（6例[11%]）和疲劳（4例[7%]）；5例（9%）患者出现治疗相关严重不良事件；没有与治疗相关的死亡；有8例患者（14%）在试验期间因疾病进展而死亡。